盛元鸿“利糖平”长期毒性实验资料之二

摘要
        狗灌胃给药前后做心电图，静脉采血做血液学及生化检验，停药后活杀2/3动物，取心、肝、脾、肺、肾、胸腺、肾上腺、甲状腺、子宫或睾丸，称重计算脏体比，并作组织学检查。结果表明给药后脏体系数、血液学及生化指标比较，均未显示出有毒理意义的变化。组织病理学切片检查结果表明：高剂量组（6g/kg）肝细胞未见异常变化，分化细胞和胞壁细胞未见增生肥大，停药15天后未见异常反应，低剂量组与其它脏器均正常，提示该制品无毒性作用。

材料与方法
(一)  药物
1.名称：利糖平
2.提供单位：美国康利制药公司
3.药物配制：用蒸馏水配制成不同浓度，低剂量用羧甲基纤维素钠悬浮，为棕色混悬溶。4℃冰箱保存，备用。
(二）动物
1.来源、种属：杂种狗，体重9.91±3.21kg ，雌雄各半，年龄二岁以内，由动物研究所提供。
2.每组动物数：给药组6只，对照组5只。
3.饲养条件：笼养，每笼一只，室温20.0±2℃，动物实验合格证号：
(三）、给药剂量
1．剂量设计理由：急性毒性剂量和拟推荐临床人用剂量。
1）、急性毒性实验，狗灌胃LD50>28g/kg.
2）、研究单位提供临床护用方案，用于糖尿病治疗，口服2~3g/次，3次日，连续试用5~7天，依据实验方法学，用人使用剂量推算相应狗的等效治疗量 0.32g/kg. 故剂量设计如下：

2．每只动物给药或对照容量6ml/kg。

(四) 给药途径和周期：灌胃（ig）, 连续21天。
(五) 恢复期：最后一次给药15天后每组活杀4只，对照三只，做血液学及生化指标、病理学检查，余下2只动物继续观察，了解毒性反应情况及可能出现的延迟性毒性。
(六) 观察指标：
1．死亡：在实验期观察动物死亡分布情况。
2．症状：观察动物一般活动，大便性状，是否有恶心、呕吐、流涎情况，每天记录一次。
3．体重：每周称量一次，并调整给药剂量。
4．其它：观察记录动物进食量、饮水情况。
(七) 实验室检测
1．检测仪器
       仪器：全自动生化分析仪 ISP
                   美国血细胞计数仪 PC-604
2．检测项目：
1）心电图检查：给药前后II导联
2）血液学指标：红细胞（RBC）血红蛋白（HB）白细胞总数及分类（WBC），血小板
3）血液生化指标：
           AST     ALT      ALP     BUW      TP
           ALB     GLU     T-BIL    T-CHO    
4）尿液检查：PH，尿蛋白，红细胞和白细胞
5）大体尸解和病理学检查：
6）系统尸检：按常规程序全面而细致检查
7）脏器系数：取心、肝、脾、肺、肾、脑、肾上腺、胃、十二指肠、甲状腺、胸腺、子宫或睾丸，仔细剥离，精确称重，并与体重相比，做脏体比较。
8）组织学检查：对照组和给药组全部动物上述器官10% 甲醛固定，石蜡包埋，切片，HE染色，光学显微镜下检查，拍片。
(八) 统计学方法：用 t 检验检测各组间数据变化情况。

结果
一, 狗的一般状况及体重变化
        给药观察期间，狗的灌胃给药后2小时内，高低剂量未见异常反应，食量活动减少，4小时后基本含量正常，大小便正常。体重变化， 高低剂量未见差异，增长速度分别为于8.88与7.85%，分别与对照组比较，均无显著差异。见表1。

表1  给药前后体重变化（X±sd,kg）

二、血液学检查
给药21天，停药15天后中，检测血液学五项和生化九项指标，均在正常范围内，与对照组比较，未见毒理学意义变化，详见表2、3。
表2： 血液检测 （X±SD）

  表3：血液生化指标测定结果（X±SD）
　 　

三．脏体系数
高低剂量级与对照组比较，无显著异常，其它脏器指数未见明显改变，详见表4.

表4、脏器系数比较（X±SD,g/kg）
 

四、心电图检查
给药前后做心电图（II导联）检查，结果狗心率：R-P，P-R，QRS，Q-T，S-T，T波均在正常范围之内，与对照组比较，未见毒理学变化，详见表5。
表5。给药前后狗心电图值

结论：
        本实验结果表明：狗在服用利糖平高低剂量组未出现不适反应，其它血液学生化检验，身体系数均在正常范围以内。病理组织学切片，各种体器均无病理改变。
        综合所述，狗服用利用利糖平后，为临床剂量10倍，无任何病理改变，利糖平未见毒性反应，临床使用是安全的。